Definisjoner

Jernopphopning/økte jernlagre: Forøket mengde jern i organer i kroppen, reflekteres i forhøyet ferritin (obs akuttfase reaktant) og forhøyet transferrin metning.

Hereditær hemokromatose (HH): Arvelig tilstand som oppstår på grunn av medfødt feil i jernmetabolismen, som fører til progressiv jernoverbelastning av parenkymale celler i leveren, bukspyttkjertelen og hjertet.

Sekundær hemokromatose: Jernopphopning som ikke skyldes mutasjoner i gener som styrer jernomsetningen.

Forhøyet ferritin

Serum ferritin er den mest etterspurte hematologiske analysen, og omtrent 50% av SF-forespørslene kommer fra primærhelsetjenesten. Ferritin er en akutt fase-protein, og bare et mindretall av deltakerne med forhøyede nivåer av serumsiderin (SF) i den befolkningsbaserte studien for hemokromatose og jernoverbelastning ble funnet å være homozygote for C282Y i HFE-genet. Dette viser at hyperferitinemien vanligvis skyldes andre årsaker enn Hemokromatose.

De vanligste årsakene til hyperferritinemi uten jernoverbelastning er relatert til inflammatoriske lidelser, malignitet, kronisk alkoholforbruk, leversykdom eller metabolske abnormiteter. En studie av pasientprøver fra primær- og sekundærhelsetjenesten i Newcastle med SF-nivåer ≥1500 µg/L viste at lever sykdom, alkohol, inflammatoriske lidelser, malignitet, nyresvikt og hematologiske lidelser var mer vanlige årsaker til forhøyet SF enn hemokromatose.

Selv om det er god korrelasjon mellom serum ferritin og total jernmengde hos hemokromatosepasienter som gruppe, er det svakere korrelasjon hos den enkelte pasient.

Anbefaling: Reaktive årsaker til forhøyede serum ferritin nivåer, inkludert ondartede svulster, inflammatoriske lidelser, nyresvikt, leversykdom og metabolsk syndrom, bør alltid vurderes da de er betydelig vanligere enn egentlig jernoverbelastning.

Transferrinmetning (TSat)

Tsat må tas på morgen, fastende. Ellers det kan gir feil økt resultat. Ved fastende transferrinmetning

>45% målt ved to anledninger i kombinasjon med forhøyet ferritin, anbefales HFE-gentest. Hemokromatose type 1, 2, 3 og 4B vil gi økt transferrinmetning. I praksis vil en normal transferrinmetning utelukke HFE hemokromatose, men utelukker ikke Ferroportin mutasjon type 4A (svært rart i Norge) .

Anbefaling: Bestiller HFE mutasjon analyse bare hos pasienter som har TS > 45%, tatt på morgen fastende

Hvordan undersøke forhøyet serumferritin

Når SF er forhøyet, er de mest avgjørende spørsmålene å stille: (i) er det sekundært til en kjent klinisk tilstand, og (ii) er det forbundet med jernoverbelastning? En foreslått algoritme for undersøkelsen av en pasient med funn av forhøyet SF vises i figur 1. Forståelsen av at mange kroniske inflammatoriske og leverrelaterte lidelser kan forhøye SF, som beskrevet i forrige avsnitt, betyr at den potensielle årsaken til hyperferritinemi ofte kan være tydelig fra begynnelsen, mens måling av Tsat vil fastslå om jernlagrene er økt, og er derfor en viktig undersøkelse .

En klinisk historie og undersøkelse, sammen med noen enkle undersøkelser, vil ofte avsløre den sannsynlige underliggende årsaken. Spesielt bør pasienter bli spurt om alkoholforbruk og andre risikofaktorer for leversykdom, transfusjonshistorie eller muntlig jernsupplementering, familiehistorie med jernoverbelastning og tilstedeværelsen eller fraværet av diabetes mellitus, fedme og hypertensjon, historie med tidlige grå stær, så vel som symptomer og tegn som kan peke på en underliggende inflammatorisk eller ondartet lidelse. Innledende undersøkelser bør inkludere en fullstendig blodtelling, gjentakelse av SF, Tsat, nyrefunksjonstester og LFTer (med serologi for viral hepatitt hvis LFT er unormale) og inflammatoriske markører, som C-reaktivt protein, senkning og/eller CRP. Markerte svingninger i SF-verdier og forhøyede ASAT heller enn ALAT, med økt GGT, er mer typiske for alkoholindusert leverskade enn hemokromatose . Glykosylert hemoglobin-nivåer kan indikere nedsatt glukosetoleranse, og forhøyede serumlipider, kroppsmasseindeks og hypertensjon kan indikere underliggende metabolsk syndrom. Abdominal ultrasonografi kan vise en ekkogen lever som antyder alkohol- eller ikke-alkoholrelatert fettleversykdom. Jernoverbelastning er mer sannsynlig å være til stede hvis SF har økt gradvis eller SF er >1000μg / l.

Et isolert ferritin < 1000 µg/L på grunn av daglig alkoholforbruk er en vanlig presentasjon sett hos opptil 40–70 % av kroniske alkoholikere . Eksperimentelle modeller har vist at alkohol fremmer direkte stimulering av ferritinsyntese og undertrykker lever hepcidin-uttrykk, som kan forklare den lineære korrelasjonen mellom alkoholinntak og serumjernindekser som kan sees hos både alkoholikere og ikke-alkoholikere. Kliniske studier har også vist økningen i serumjern og ferritin blir større ved ølforbruk sammenlignet med inntak av vin og spirits . Alkoholavholdenhet resulterer i en rask nedgang i ferritin.

Menn med Tsat >50% og kvinner med Tsat >40% vil vanligvis ha jernoverbelastning og en sannsynlighet på 19% og 16%, henholdsvis, for å være C282Y-homozygoter , og genotyping for HH er indisert. I uavklarte tilfeller kan kvantifisering av leverjern, ved hjelp av enten leverbiopsi eller nyere MRI-teknikker, være nyttig for å skille noen av de sjeldnere årsakene til hyperferritinemi, men videre diskusjon av disse teknikkene bør drøftes med en spesialist.

Hos ellers friske pasienter med uforklarlig forhøyet SF og Tsat < 40 % (kvinnelig) eller < 50 % (mannlig), kan en observasjonsperiode være informativ: stabile, moderat økte nivåer krever kanskje ikke ytterligere undersøkelser, mens svingende nivåer vanligvis sees i hepatisk steatose eller

alkoholoverskudd. Vedvarende uforklarlig hyperferritinemi, spesielt ved nivåer >1000 lg/l, skal henvises videre til en hematologi.

I de fleste tilfeller av hyperferritinemi sekundært til inflammatoriske eller andre tilstander, vil behandling av den underliggende tilstanden føre til reduksjon i SF-nivåer. For eksempel vil alkoholavholdenhet vanligvis føre til bedring i SF i løpet av uker til måneder; og vekttap og forbedret kontroll av diabetes og blodtrykk vil vanligvis føre til lavere nivåer hos pasienter med metabolsk syndrom.

Anbefalinger:

-Hos ellers friske pasienter med uforklarlige og moderat forhøyede serumferritinnivåer (< 1000 lg/l) og normal transferrinmetning, kan en observasjonsperiode, med livsstilsjustering dersom det er hensiktsmessig, være rimelig med gjentatt vurdering etter 3–6 måneder

-Pasienter med uforklarlig vedvarende hyperferritinemi (spesielt >1000 lg/l) krever henvisning til hematologi.

-Pas med forhøyet ferritin og Tsat skal bestille HFE og henvises til hematologi

Primær hemokromatose

Genetiske endringer som kan endre jernhomeostasen kan deles i 3 forskjellige kategorier:

1) Mutasjon i hepcidingenet, 2) Mutasjoner i gener som koder for HFE, TfR2 og Hemojuvelin, 3) Mutasjoner i genet for ferroportin.

HFE hemokromatose, eller hemokromatose type 1, er den vanligste arvelige varianten av klinisk hemokromatosesykdom, og er assosiert med polymorfismer i HFE-genet på kromosom 6p22.2. Dette fører hos noen individer til økt jernabsorpsjon fra tarm, økt transferrinmetning og jernopphopning. Mekanismen er at det muterte HFE proteinet ikke kan danne en funksjonell jernsensor sammen med blant annet Tf reseptor 2, og derfor ikke kan starte en signalkaskade som leder til økt hepcidinproduksjon.

C282Y mutasjonen finnes bare i den kaukasiske befolkning. Heterozygot bærerfrekvens av C282Y mutasjonen i Norge er ca. 15%, og prevalensen av homozygot C282Y mutasjon i Norge er ca. 0,7%

Denne mutasjonen finnes hos over 80% av pasienter som har fått diagnosen arvelig hemokromatose .

Homocigot for C282Y: Opptil 55% av kvinner og ca 80% av menn vil ha økt ferritinverdi , men kun en svært liten andel av pasientene vil utvikle organskade. Den klassiske presentasjonsformen bronsediabetes; diabetes grunnet pancreasfibrose og økt hudpigmentering, er regnet som ekstremt sjelden . Hos et mindretall av homozygote sees forhøyede leverenzymer, mens utvikling av cirrhose er i studier angitt til < 1-5% , og skyldes som regel kombinasjon av hemokromatose og en annen tilstand som gir leverskade f.eks alkoholisme, metabolsk syndrom eller infeksiøs hepatitt. I en norsk studie var prevalensen av cirrhose hos C282Y homozygote menn 3,4-5%, hos kvinner 0,3% . Flere studier har vist at levercirrhose er ekstremt sjelden hos hemokromatosepasienter med serum ferritin < 1000 ug/l. , og HUNT-undersøkelsen som inkluderte 65.000 individer hvorav 0.68% var homozygote for C282Y hemokromatose hadde bare 4 personer levercirrhose. Alkohol er dog en vanlig årsak til levercirrhose, og kan også være en medvirkende årsak til utvikling av leverskade hos hemokromatose pasienter. Hepatocellulært carcinom er svært sjelden hos pasienter som ikke har

cirrhose , men ved påvist cirrhose er risikoen adskillig større, og disse pasientene må følges regelmessig med tanke på slik utvikling, og bør henvises tidlig til gastromedisinsk oppfølging.

Dødsårsaken hos de som dør av hemokromatose er oftest hepatocellulær cancer eller levercirrhose. Slike sykdomsforløp er meget sjeldne i dag.

Heterozygote C282Y individer får ofte noe høyere serum ferritin og jernmetning enn normalt, men får sannsynligvis ikke jernavleiringsskader uten at det foreligger tilleggsfaktorer (eks. alkoholmisbruk, hepatitt eller andre leversykdommer) .

H63D mutasjonen har gjennomsnittlig allelfrekvens ca. 14%. Noen få individer (< 2%) med dobbel heterozygoti H63D/C282Y kan ha mild til moderat jernopphopning, men oftest i forbindelse med andre risikofaktorer (alkohol, overvekt, hepatitt og steatose/steatohepatitt) . H63D homozygote er vanlige i befolkningen, men får svært sjelden jernopphopning.

Det finnes andre typen hemokromatose som er sjeldent. Alle må ha familie historie av jern overbelleg, og alle (bortsett fra ferroportin sykdom type a) har økt Tsat. Viser til tabell for mer detaljer

Anbefalinger:

• Bare pasienter som er homozygoter for C282Y utvikler jernoverbelastning. For å utvikler organskade de må ha noen annen risikofaktor: behandler alle sekundær årsak for høy ferritin (alkohol, overvekt, hepatitt og steatose/steatohepatitt)

• resten av pasienter med annen HFE mutasjon utvikler ikke jernoverbelastning per seg selv. Utreder og behandler alle sekundær årsak for høy ferritin (alkohol, overvekt, hepatitt og steatose/steatohepatitt)

Behandling

Indikasjons for behandling

Jernopphopning ved klinisk eller biokjemisk hemokromatose kan fjernes ved venesectio, og prognosen for tilstanden er utmerket hvis det ikke har oppstått alvorlige organmanifestasjoner. Hemokromatosepasienter med cirrhose eller diabetes mellitus som komplikasjon har redusert levetid sammenlignet med pasienter uten disse komplikasjonene. Til gjengjeld har den siste kategorien en livsprognose som er lik normalbefolkningens ved behandling med venesectio.

Bare pasienter som har homocigosis for C282Y har indikasjon for venesectio.

Det er imidlertid ingen systematiske studier som har avklart når venesectio bør startes og hvilket ferritinnivå det skal siktes mot under den terapeutiske tappingen eller vedlikeholdsbehandlingen. Ferritin >1000 µg/L er assosiert med cirrhoseutvikling. I en studie hvor det ble utført leverbiopsi av 350 asymptomatiske HFE hemokromatosepasienter, ble det ikke funnet noen tilfeller av cirrhose ved ferritin < 1000 µg/L [55]. Det er enighet om at hemokromatosepasienter med ferritin >1000 µg/L bør gjennomgå venesectio for å forhindre cirrhoseutvikling , men det er mangel på studier som har påvist klar klinisk gevinst ved å starte venesectio ved ferritin < 1000 µg/L. En prospektiv studie av ubehandlede C282T homocygote med ferritin < 1000 µg/L fant ingen økte hemokromatose assosierte symptomer (inkludert fatigue) eller funn i løpet av 12 års observasjonstid sammenlignet med kontroller uten C282T eller H63D mutasjonene . Det må bemerke at fatigue er et vanlig symptom i den generelle befolkning . Ved ferritinverdier < 1000 µg/L bør klinisk vurdering og pasientens preferanser tillegges vekt Siden ferritinnivået ikke øker hos mange av pasientene, kan det være en akseptabel strategi å følge asymptomatiske pasienter med moderate ferritinnivåer med jevnlige målinger.

Det er viktig å vektlegge at senere tids studier har vist at hos det store flertallet voksne med HFE hemokromatose genotype, skjer det ikke noen vesentlig økning av ferritin over tid, at uspesifikke

symptomer, som kan oppfattes som hemokromatosebetinget, også er vanlig i normalbefolkningen, og at det ikke er rapportert cirrhoseutvikling hos voksne pasienter som er homozygote for C282Y med normale leverenzymer og serum ferritin < 1000 ug/L. Av disse grunner anbefales det ikke rutinemessig venesectio hos asymptomatiske pasienter med moderate ferritinverdier, og det foreslås en grense på > 800 µg/L for å legge inn en sikkerhetsmargin mot ferritin på >1000 µg/L. Dette er i overenstemmelse med det forrige norske handlingsprogrammet fra 2016. Andre handlingsprogrammer, engelske og amerikanske m.fl, har anbefalt tidligere tapping, men uten evidens fra systematiske studier. Hovedformålet med behandling er å forhindre organskade og da mener vi en grense på 800 µg/L har trygg margin. Også viktig at ferritin er akuttfase reaktant og verdiene kan svinge og det kan også være andre årsaker til lett forhøyet verdi. Pasienter med ferritinverdier < 800 µg/L må følges opp, forslagsvis med ferritinmåling og leverprøver årlig. Dersom ferritinstigningen er stabilt under 800 kan det utføres sjeldnere målinger. Enkelte pasienter angir diffuse symptomer som fatigue og leddsmerter ved ferritinivåer < 800, og disse pasienten kan tilbys venesectio for å se om det kan hjelpe på symptomene.

-Homocogot pasienter skal henviser til tapping når ferritin er >800 µg/L.

-Pas som er homocigot, men asymptomatisk, har normale leverenzimer og ferritin < 800 µg/L

trenger ikke tapping.

• Husk at symptomer er veldig uspesifikke og også er vanlig i normalbefolkningen. Hos pasienter som har ferritin < 800, utreder annen årsak for symptomene først. Dersom man finner ikke annen årsak, man skal prøver venesectio for å se om det kan hjelpe på symptomene

Gjennomføring av behandling

Venesectio gjennomføres hver eller annenhver uke frem til ferritin midt i normalområdet forutsatt at pasientene tåler det og har hemoglobin > 11 g/dl. Det er stor variasjon i anbefaling av målområdet for ferritin ved venesectio, fra ovenfor nevnte randomiserte < 300 µg/L , til normalområdet , 50- 100 µg/ og < 50 µg/L .

Det er vist at lave ferritinverdier hemmer hepcidinproduksjonen og gir økt jernabsorbsjon, noe som er uønsket. I tillegg gir vedlikeholdsbehandling med mål om ferritin i nedre normalområdet risiko for anemi. Det er dermed ikke ønskelig å tappe til det nedre normalområdet. Det bemerkes videre at det er forskjellig referanseområder for kvinner (rundt 10-170 µg/L) og menn (rundt 30-400 µg/L), og det er variasjon i referanseområdene mellom sykehusene.

Etter pasienter er innen mål, fra sykehus skal vi henviser de til blodbanken dersom pasienter vil og fyller kriterie for å være doner.

Dersom pasient kan ikke være donor, fastlege skal tar kontroll med ferritin og Tsat annen hver mnd intill man vet hva er pasientens tempo for økning. Mest pasienter trenger 3 kontroll per år. Antall for tapping i vedlikeholdsfase variere mellom pasienter.

-Pas som er henvist for venesectio skal fra sykehus henvises til blodbanken for å bli donor (dersom mulig)

• Dersom pas kan ikke være donor, fastlege skal tar ferritin/Tsat 3 gangr/år (approximert)

Screening og familieundersøkelser